2) повышением всасываемости кальция из кишечника
3) угнетением остеокластов (+)
4) стимуляцией остеобластов
Бисфосфонаты являются синтетическими аналогами пирофосфата и обладают высокой аффинностью к кристаллам гидроксиапатита костной ткани. Они преимущественно накапливаются в участках активного ремоделирования, где при резорбции поглощаются остеокластами. В результате снижается прикрепление остеокластов к костной поверхности, нарушается формирование резорбтивной лакуны и подавляется разрушение минерализованного матрикса.
Основные применяемые в клинической практике бисфосфонаты относятся к азотсодержащим препаратам. Они ингибируют фермент фарнезилпирофосфат-синтазу в мевалонатном пути, что нарушает пренилирование внутриклеточных сигнальных белков, организацию цитоскелета и функционирование гофрированной каёмки остеокласта; это приводит к снижению его активности и апоптозу. Неазотсодержащие соединения образуют токсичные аналоги АТФ, также вызывающие гибель остеокластов.
Поэтому ведущим фармакодинамическим эффектом бисфосфонатов является угнетение костной резорбции, а не непосредственная стимуляция остеобластов. Они не активируют синтез кальцитриола в почках и не увеличивают всасывание кальция в кишечнике; напротив, при выраженном подавлении резорбции возможно умеренное снижение концентрации кальция в крови. Сохранение минеральной плотности кости достигается преимущественно за счёт уменьшения потери костной ткани.
| Процесс или препарат | Основная мишень | Ключевой результат |
|---|---|---|
| Азотсодержащие бисфосфонаты: алендронат, ризедронат, золедроновая кислота | Фарнезилпирофосфат-синтаза мевалонатного пути в остеокластах | Нарушение пренилирования белков, подавление активности и апоптоз остеокластов |
| Неазотсодержащие бисфосфонаты: этидронат | Образование цитотоксичных аналогов АТФ | Функциональное повреждение и гибель остеокластов |
| Остеокластическая резорбция | Прикрепление клетки к костной поверхности и формирование резорбтивной лакуны | Подавление разрушения гидроксиапатита и органического матрикса кости |
| Остеобластическая активность | Синтез остеоида и минерализация костной ткани | Не является первичной фармакологической мишенью бисфосфонатов |
| Кальцитриол | Почечная 1α-гидроксилаза | Регуляция обмена кальция и фосфатов; прямой механизм действия бисфосфонатов отсутствует |
| Кишечное всасывание кальция | Кальцитриол-зависимая экспрессия транспортных белков энтероцитов | Не является основным эффектом бисфосфонатов |
Бисфосфонаты применяются главным образом при постменопаузальном остеопорозе, глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе, болезни Педжета и некоторых вариантах опухолевого поражения костей. Эффективность лечения оценивают по динамике минеральной плотности костной ткани и снижению риска низкоэнергетических переломов. Перед назначением необходимо скорректировать гипокальциемию и обеспечить достаточное поступление кальция и витамина D. При длительной терапии учитывают редкие осложнения, включая остеонекроз челюсти и атипичные подвертельные переломы бедра.