2) подавление остеобластов
3) подавление остеокластов (+)
4) стимуляция остеобластов
Бисфосфонаты являются антирезорбтивными препаратами и преимущественно воздействуют на остеокласты — клетки, отвечающие за резорбцию костной ткани. Благодаря фосфонатной группе они прочно связываются с кристаллами гидроксиапатита в участках активного ремоделирования и поглощаются остеокластами при разрушении костной поверхности.
Для азотсодержащих бисфосфонатов основным молекулярным мишенем служит фарнезилпирофосфат-синтаза в мевалонатном пути. Ее ингибирование нарушает пренилирование белков, необходимых для цитоскелета, прикрепления остеокласта к кости и формирования резорбтивной лакуны, что приводит к функциональной инактивации и апоптозу клеток. Неазотсодержащие препараты образуют токсичные аналоги АТФ, также вызывающие гибель остеокластов; поэтому подавление остеокластической резорбции, а не стимуляция остеобластов, является ведущим механизмом действия.
| Группа бисфосфонатов | Основная молекулярная мишень | Клеточный эффект | Примеры | Клиническое значение |
|---|---|---|---|---|
| Азотсодержащие | Фарнезилпирофосфат-синтаза | Нарушение пренилирования белков, апоптоз остеокластов | Алендронат, ризедронат, ибандронат | Основные препараты для лечения постменопаузального и глюкокортикоид-индуцированного остеопороза |
| Азотсодержащие внутривенные | Ферменты мевалонатного пути в остеокластах | Выраженное подавление костной резорбции | Золедроновая кислота | Остеопороз, болезнь Педжета, профилактика костных осложнений опухолевого процесса |
| Неазотсодержащие | Образование цитотоксичных аналогов АТФ | Энергетическая недостаточность и гибель остеокластов | Этидронат, клодронат | Применяются реже; механизм также приводит к снижению резорбции |
| Связывание с костной тканью | Кристаллы гидроксиапатита | Накопление препарата в зонах активного ремоделирования | Характерно для всех бисфосфонатов | Обеспечивает преимущественно локальное действие на костную ткань |
| Влияние на костный обмен | Снижение активности остеокластов | Уменьшение потери костной массы и замедление ремоделирования | Класс-эффект | Повышение минеральной плотности кости и снижение риска переломов |
| Влияние на остеобласты | Не является ведущей мишенью | Прямой стимуляции остеобластогенеза не происходит | — | Увеличение плотности кости связано главным образом с подавлением резорбции |
Клинический эффект развивается за счет дисбаланса ремоделирования в сторону сохранения костной ткани, поэтому бисфосфонаты особенно эффективны при состояниях с повышенной резорбцией. Перед назначением оценивают функцию почек, обеспеченность кальцием и витамином D, а также устраняют нелеченные стоматологические очаги инфекции. При длительной терапии учитывают редкие осложнения, включая остеонекроз челюсти и атипичные подвертельные переломы бедренной кости. Прием пероральных препаратов требует соблюдения правил, уменьшающих риск поражения пищевода и обеспечивающих достаточное всасывание.