2) гентамицин
3) амиодарон
4) метотрексат
Парацетамол обладает прямой, или предсказуемой, гепатотоксичностью, особенно при передозировке. В печени часть препарата метаболизируется системой цитохрома P450, преимущественно CYP2E1, с образованием токсичного метаболита N-ацетил-p-бензохинонимина (NAPQI). В обычных условиях он обезвреживается глутатионом, однако при истощении его запасов NAPQI вызывает окислительный стресс, повреждение митохондрий и центролобулярный некроз гепатоцитов.
Клинически поражение печени может начинаться с неспецифических тошноты, рвоты, слабости и боли в правом подреберье, а затем проявляться резким повышением активности АЛТ и АСТ, увеличением международного нормализованного отношения и развитием острой печёночной недостаточности. Для оценки риска после однократного острого приема используют концентрацию парацетамола в крови с учетом времени приема по номограмме Румака—Мэтью; при вероятной токсической дозе или невозможности достоверно установить время приема назначают N-ацетилцистеин, не дожидаясь появления выраженной цитолизы.
| Препарат или тип поражения | Характер гепатотоксичности | Основной механизм | Типичные признаки и подход к оценке |
|---|---|---|---|
| Парацетамол | Прямая, дозозависимая, предсказуемая | Образование NAPQI, истощение глутатиона, окислительное повреждение и центролобулярный некроз | Резкое повышение АЛТ/АСТ, возможное увеличение МНО; концентрация препарата оценивается по номограмме Румака—Мэтью, антидот — N-ацетилцистеин |
| Гентамицин | Типичная токсичность не печеночная | Накопление в эпителии проксимальных канальцев и структурах внутреннего уха | Нефротоксичность и ототоксичность; необходим контроль креатинина, функции почек и, при длительной терапии, концентраций препарата |
| Амиодарон | Редкое лекарственное поражение печени, чаще хроническое или кумулятивное | Накопление липофильного препарата, фосфолипидоз, стеатоз и стеатогепатит; при внутривенном введении возможно острое повреждение | Умеренное повышение трансаминаз, иногда хронический гепатит или цирроз; необходим периодический контроль печеночных ферментов |
| Метотрексат | Кумулятивная гепатотоксичность | Антагонизм фолатов и хроническое повреждение гепатоцитов с формированием фиброза | Повышение трансаминаз, стеатоз и фиброз при длительном применении; учитывают суммарную дозу, алкоголь, ожирение и вирусные гепатиты |
| Прямая гепатотоксичность | Внутренняя (intrinsic) реакция | Зависит от дозы, воспроизводима и обусловлена токсичным метаболитом или непосредственным повреждением клеток | Часто развивается вскоре после передозировки; характерны выраженные цитолитические изменения и возможность специфической антидотной терапии |
| Идиосинкразическое лекарственное поражение | Непредсказуемая реакция | Иммунные и метаболические механизмы, не имеющие строгой зависимости от дозы | Возникает у предрасположенных пациентов через различные сроки; лечение основано на отмене препарата и поддерживающей терапии |
При подозрении на токсическое поражение печени оценивают не только трансаминазы, но и билирубин, МНО, уровень глюкозы, функцию почек и признаки энцефалопатии. Важное диагностическое значение имеют время приема, суммарная доза, сопутствующие лекарства и наличие факторов риска, включая голодание и хроническое употребление алкоголя. Для парацетамола раннее применение N-ацетилцистеина существенно снижает вероятность тяжелой печеночной недостаточности даже при уже начавшемся повреждении печени.