2) бисопролола
3) каптоприла
4) метотрексата (+)
Повышенный риск фолиеводефицитной анемии связан с приемом метотрексата — антагониста фолатов, применяемого в онкологии, ревматологии и других областях. Препарат ингибирует дигидрофолатредуктазу и нарушает превращение фолата в активные тетрагидрофолатные коферменты, необходимые для синтеза пуринов и тимидилата. В результате замедляется репликация ДНК, особенно в быстро пролиферирующих клетках костного мозга, что приводит к неэффективному эритропоэзу и мегалобластным изменениям.
Гематологически это проявляется макроцитозом и макроовалоцитозом, гиперсегментацией ядер нейтрофилов, снижением гемоглобина; при выраженной токсичности возможны лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения. Типичны повышение среднего объема эритроцита более 100 фл, снижение концентрации фолата, повышение уровня гомоцистеина при нормальном или незначительно измененном уровне метилмалоновой кислоты. Риск возрастает при длительной терапии, высоких дозах, почечной недостаточности, недостаточном поступлении фолатов и лекарственных взаимодействиях.
Гидрохлортиазид, бисопролол и каптоприл не блокируют метаболизм фолатов и не относятся к препаратам, типично вызывающим мегалобластную анемию. При выявлении макроцитоза у пациента, получающего метотрексат, необходимо одновременно исключить дефицит витамина B12, алкогольную болезнь печени, гипотиреоз и миелодиспластический синдром, поскольку их лабораторные и морфологические признаки могут пересекаться.
| Состояние или причина | Эритроцитарные показатели и мазок крови | Фолат и витамин B12 | Гомоцистеин | Метилмалоновая кислота | Диагностические особенности |
|---|---|---|---|---|---|
| Фолиеводефицитная мегалобластная анемия | MCV обычно >100 фл, макроовалоциты, гиперсегментация нейтрофилов | Фолат снижен, B12 обычно нормальный | Повышен | Обычно нормальная | Причины: недостаточное питание, мальабсорбция, повышенная потребность, хроническая лекарственная блокада |
| Мегалобластная токсичность метотрексата | Макроцитоз, мегалобластные изменения; при тяжелом течении — несколько цитопений | Функциональный дефицит фолатов возможен даже при нормальном их сывороточном уровне | Часто повышен | Обычно нормальная | Связь с дозой, длительностью лечения, почечной недостаточностью; возможны стоматит и мукозит |
| Дефицит витамина B12 | Мегалобластная макроцитарная анемия, гиперсегментация нейтрофилов | B12 снижен, фолат может быть нормальным | Повышен | Повышена | Характерны неврологические нарушения: парестезии, нарушение вибрационной чувствительности, атаксия |
| Алкогольная болезнь печени | Макроцитоз часто без выраженной мегалобластности | Могут быть нормальными или измененными вследствие сопутствующего дефицита | Не имеет специфического диагностического профиля | Обычно нормальная | Учитываются анамнез, активность трансаминаз, ГГТ и признаки поражения печени |
| Гипотиреоз | Нормоцитоз или умеренный макроцитоз, мегалобласты обычно отсутствуют | Чаще без специфических изменений | Не является определяющим признаком | Обычно нормальная | Диагноз подтверждается повышенным ТТГ и сниженным свободным T4 |
| Миелодиспластический синдром | Макроцитоз, анизопойкилоцитоз, дисплазия клеток крови, возможны цитопении | Обычно фолат и B12 не снижены | Не имеет специфического повышения | Обычно нормальная | Требуются исследование костного мозга и оценка цитогенетических нарушений |
| Неантифолатные антигипертензивные препараты | Не вызывают типичного лекарственного макроцитоза | Не нарушают метаболизм фолатов непосредственно | Без характерной динамики | Без характерной динамики | При анемии следует искать другую лекарственную, нутритивную или соматическую причину |
Для профилактики токсичности метотрексата при низкодозовой терапии часто назначают фолиевую кислоту, а при выраженной токсичности может потребоваться кальция фолинат как активная форма фолата. До начала коррекции необходимо определить уровень витамина B12, поскольку изолированное назначение фолиевой кислоты способно устранить анемию, но не предотвратить прогрессирование неврологических осложнений B12-дефицита. Во время лечения контролируют общий анализ крови, функцию печени и почек. При появлении стоматита, выраженной слабости, лихорадки или признаков кровоточивости требуется срочная оценка лекарственной миелотоксичности.