2) моносомию Х хромосомы
3) мутацию гена COL3A1
4) мутацию гена FBN1 (+)
Синдром Марфана обусловлен патогенными вариантами гена FBN1, кодирующего фибриллин-1 — структурный гликопротеин микрофибрилл внеклеточного матрикса. Нарушение формирования микрофибрилл ослабляет соединительную ткань и сопровождается изменением регуляции сигнального пути трансформирующего фактора роста β (TGF-β). Заболевание обычно наследуется аутосомно-доминантно, однако возможны новые мутации; клиническая манифестация может включать дилатацию корня аорты, пролапс митрального клапана, эктопию хрусталика, скелетные деформации и гипермобильность суставов.
Молекулярно-генетическое выявление патогенного варианта FBN1 поддерживает диагноз, но интерпретируется в совокупности с клиническими данными. Согласно пересмотренным Гентским критериям, у пациента без отягощённого семейного анамнеза особенно значимым сочетанием является аневризма или диссекция корня аорты с эктопией хрусталика, характерным системным фенотипом либо патогенным вариантом FBN1, ассоциированным с аортопатией. Поэтому именно мутация FBN1 является генетической основой синдрома Марфана.
| Состояние | Генетическая причина | Основной механизм | Характерные признаки | Дифференциальный ориентир |
|---|---|---|---|---|
| Синдром Марфана | Патогенный вариант FBN1 | Дефект фибриллина-1, нарушение структуры микрофибрилл и регуляции TGF-β | Дилатация корня аорты, эктопия хрусталика, арахнодактилия, деформации грудной клетки и позвоночника | Сочетание аортопатии, эктопии хрусталика и системного скелетного фенотипа; оценка по Гентским критериям |
| Синдром Лойса—Дитца | Варианты TGFBR1, TGFBR2, SMAD2, SMAD3, SMAD4 и других генов | Патологическая передача сигналов TGF-β | Артериальные аневризмы и извитость сосудов, гипертелоризм, расщепление язычка или нёба, скелетные проявления | Аортопатия может быть выраженной при отсутствии типичной эктопии хрусталика; мутация TGFBR2 не является классической причиной синдрома Марфана |
| Сосудистый тип синдрома Элерса—Данло | Патогенный вариант COL3A1 | Дефект коллагена III типа | Хрупкость сосудов и внутренних органов, склонность к разрывам, тонкая полупрозрачная кожа, экхимозы | Преобладает сосудистая и органная хрупкость, а не типичный марфаноидный фенотип с эктопией хрусталика |
| Синдром Тёрнера | Полная или частичная моносомия X-хромосомы | Недостаточность генетического материала X-хромосомы | Низкий рост, дисгенезия гонад, лимфедема, коарктация аорты, двустворчатый аортальный клапан | Хромосомная аномалия у лиц женского пола; отсутствуют типичные признаки фибриллинопатии |
| Гомоцистинурия | Чаще дефект CBS | Нарушение обмена метионина и накопление гомоцистеина | Марфаноидные черты, эктопия хрусталика, тромбозы, неврологические и когнитивные нарушения | Эктопия хрусталика часто сочетается с тромбозами и метаболическими отклонениями; подтверждение биохимическим исследованием |
Выявление варианта в FBN1 имеет значение не только для подтверждения диагноза, но и для обследования родственников первой линии. Пациентам необходим регулярный контроль размеров корня аорты и восходящей аорты с помощью эхокардиографии или методов визуализации по показаниям. При прогрессирующей аортопатии применяют β-адреноблокаторы или блокаторы рецепторов ангиотензина II, а хирургическую профилактику диссекции рассматривают при достижении индивидуально определённых порогов диаметра аорты и темпа её увеличения.