2) растворимость в воде
3) липофильность (+)
4) стойкая связь с белками
Липофильность является ключевым условием пассивного проникновения лекарственного вещества через гематоэнцефалический барьер. Его основу образуют эндотелиальные клетки капилляров головного мозга, соединённые плотными контактами; межклеточный парацеллюлярный транспорт выражен минимально. Поэтому вещества должны проходить преимущественно трансцеллюлярно, растворяясь в липидном бислое мембран эндотелия.
Наиболее эффективно через барьер диффундируют небольшие молекулы с высокой липидной растворимостью и значительной долей неионизированной формы. Ионизация повышает гидрофильность соединения и затрудняет его прохождение через мембрану, хотя для слабых кислот и оснований важное значение имеет соотношение ионизированной и неионизированной фракций при физиологическом pH. Простая растворимость в воде не обеспечивает проникновения в мозг, а прочное связывание с белками плазмы, напротив, уменьшает концентрацию свободной фракции, доступной для диффузии.
Проникновение определяется не только физико-химическими свойствами, но и активностью транспортных систем гематоэнцефалического барьера. Эффлюксные переносчики, прежде всего P-гликопротеин и белки семейства BCRP, могут возвращать липофильные препараты в кровь и существенно снижать их концентрацию в центральной нервной системе. Таким образом, липофильность необходима для эффективного пассивного транспорта, но её выраженность должна оцениваться вместе с молекулярной массой, степенью ионизации, полярностью и взаимодействием с переносчиками.
| Фактор | Влияние на прохождение гематоэнцефалического барьера | Механистическое объяснение |
|---|---|---|
| Высокая липофильность | Способствует проникновению | Обеспечивает растворение вещества в липидном бислое мембран эндотелия и трансцеллюлярную диффузию |
| Неионизированная форма | Повышает проницаемость | Электронейтральная молекула легче проходит через гидрофобную мембрану |
| Ионизированная форма | Ограничивает пассивный транспорт | Заряженная частица преимущественно остаётся в водной фазе плазмы и плохо проникает через липидный слой |
| Высокая гидрофильность и водорастворимость | Не гарантирует проникновения | Вещество может хорошо растворяться в плазме, но не переходить через мембраны эндотелиальных клеток |
| Связывание с белками плазмы | Обычно уменьшает проникновение свободного вещества | Через барьер преимущественно диффундирует несвязанная фракция лекарственного средства |
| Большая молекулярная масса и полярная поверхность | Снижают проницаемость | Увеличиваются энергетические затраты на перенос через липидную мембрану |
| Эффлюксные переносчики P-гликопротеин и BCRP | Ограничивают накопление препарата в мозге | Активно транспортируют ряд лекарственных веществ из эндотелия обратно в кровь |
Степень проникновения препарата в центральную нервную систему оценивают по его концентрации в мозговой ткани или спинномозговой жидкости с учётом свободной фракции. Липофильность особенно важна для лекарств, действующих на нейроны и синаптическую передачу. Однако чрезмерная липофильность может повышать связывание с тканями и белками, ускорять метаболизм и усиливать вариабельность распределения. При разработке терапии учитывают совокупность факторов, определяющих соотношение концентраций препарата в плазме и центральной нервной системе.