2) генной мутацией (+)
3) хромосомной аберрацией
4) хромосомной мутацией
Генная мутация — это изменение нуклеотидной последовательности в пределах гена или функционально связанного с ним регуляторного участка ДНК. Она может затрагивать один нуклеотид, несколько оснований либо более протяжённый фрагмент гена. К основным вариантам относятся замены нуклеотидов, небольшие вставки и делеции; такие изменения способны нарушать структуру белка, изменять уровень его синтеза или приводить к неправильному процессингу РНК.
Молекулярный эффект мутации определяется её локализацией и характером: замена может быть миссенс-, нонсенс- или синонимической, а вставка или делеция числа нуклеотидов, не кратного трём, вызывает сдвиг рамки считывания. Изменения сайтов сплайсинга могут приводить к выпадению экзонов или включению интронных последовательностей. При этом не всякая выявленная замена является патогенной: клиническая значимость устанавливается с учётом типа варианта, частоты в популяции, функциональных исследований, семейного анализа и соответствия фенотипу.
Генные мутации выявляют методами молекулярно-генетической диагностики: полимеразной цепной реакцией, секвенированием по Сэнгеру или методом массового параллельного секвенирования. В отличие от них, геномные мутации изменяют число хромосом или хромосомных наборов, а хромосомные перестройки затрагивают структуру хромосомы и обычно выявляются кариотипированием, методом FISH или хромосомным микроматричным анализом.
| Уровень генетического изменения | Что изменяется | Типичные примеры | Основные методы выявления |
|---|---|---|---|
| Генная мутация: замена | Один нуклеотид заменяется другим | Миссенс-, нонсенс-, синонимический вариант | Секвенирование по Сэнгеру, NGS |
| Генная мутация: небольшая вставка или делеция | Добавление или утрата нескольких нуклеотидов в пределах гена | Сдвиг рамки считывания, укорочение белка | PCR, секвенирование, NGS |
| Мутация регуляторного участка или сайта сплайсинга | Изменение последовательности, регулирующей транскрипцию или созревание РНК | Нарушение экспрессии гена, аномальный сплайсинг | NGS, анализ РНК, функциональные исследования |
| Геномная мутация | Изменение числа отдельных хромосом или хромосомных наборов | Трисомия, моносомия, полиплоидия | Кариотипирование, FISH, хромосомный микроматричный анализ |
| Хромосомная структурная перестройка | Изменение строения хромосомы с перемещением или утратой крупных участков | Делеция, дупликация, инверсия, транслокация | Кариотипирование, FISH, микроматричный анализ |
| Изменение числа копий участка ДНК | Утрата или дупликация фрагмента, содержащего один или несколько генов | Микроделеция, микродупликация, вариация числа копий | MLPA, array-CGH, NGS с анализом CNV |
Ключевым критерием отнесения изменения к генной мутации является локальный характер поражения нуклеотидной последовательности, а не изменение числа или общей структуры хромосом. В судебно-медицинской практике такие варианты могут использоваться для установления наследственного заболевания, родства или индивидуализирующих признаков, однако интерпретация требует подтверждения аналитической достоверности и оценки патогенности. Термин мутация описывает факт изменения генетического материала, тогда как клинический диагноз определяется его функциональными последствиями.