2) гидролиз
3) глюкуронирование (+)
4) восстановление
Глюкуронирование относится к реакциям II фазы биотрансформации, то есть к конъюгации лекарственного вещества или его метаболита с эндогенной полярной молекулой. Процесс катализируется UDP-глюкуронозилтрансферазами (UGT), а донором глюкуроновой кислоты служит UDP-глюкуроновая кислота. Конъюгация происходит по функциональным группам субстрата — гидроксильной, карбоксильной, аминной или тиольной.
Образующийся глюкуронид обычно обладает большей водорастворимостью и меньшей липофильностью, поэтому легче выводится почками с мочой или с желчью через кишечник. В большинстве случаев глюкуронирование снижает фармакологическую активность и токсичность соединения, однако возможны активные или токсикологически значимые метаболиты, например морфин-6-глюкуронид. Реакции окисления, восстановления и гидролиза традиционно относят к I фазе, в ходе которой в молекуле формируются или высвобождаются функциональные группы для последующей конъюгации.
| Реакция или этап | Фаза | Основной механизм | Функциональное значение |
|---|---|---|---|
| Окисление | I | Гидроксилирование, N- или O-деалкилирование, деаминирование; часто участвуют CYP450 | Изменение структуры молекулы и подготовка функциональных групп к конъюгации |
| Восстановление | I | Присоединение электронов или водорода, восстановление нитро-, карбонильных и других групп | Формирование более реакционноспособных метаболитов; иногда возможно усиление токсичности |
| Гидролиз | I | Расщепление сложных эфиров или амидов с участием воды и эстераз/амидаз | Образование метаболитов с полярными функциональными группами |
| Глюкуронирование | II | Перенос глюкуроновой кислоты с UDP-глюкуроновой кислоты при участии UGT | Повышение водорастворимости и ускорение элиминации лекарственного вещества |
| Сульфатирование | II | Конъюгация с сульфатом при участии сульфотрансфераз | Образование полярных сульфатных конъюгатов, обычно выводимых почками |
| Конъюгация с глутатионом | II | Связывание электрофильных метаболитов с глутатионом при участии GST | Детоксикация реакционноспособных соединений и защита клеток от повреждения |
| Ацетилирование и метилирование | II | Перенос ацетильных или метильных групп с участием соответствующих трансфераз | Изменение активности, липофильности и скорости выведения препарата |
Для судебно-токсикологического анализа важно учитывать, что глюкурониды могут преобладать в биологических жидкостях, хотя исходное вещество определяется в низкой концентрации. Перед исследованием мочи или крови конъюгаты иногда подвергают ферментативному гидролизу, после чего идентифицируют высвободившийся лекарственный компонент или его метаболит. Скорость глюкуронирования зависит от активности UGT, возраста, состояния печени, генетических факторов и лекарственных взаимодействий. Поэтому наличие или отсутствие конъюгированных метаболитов интерпретируют вместе с концентрацией исходного вещества, клиническими данными и временем, прошедшим после приема препарата.