2) ротовой полости
3) почках
4) печени (+)
Метадон подвергается биотрансформации преимущественно в печени, где происходит его N-деметилирование с образованием основного метаболита 2-этил-1,5-диметил-3,3-дифенилпирролина (EDDP), обладающего значительно меньшей опиоидной активностью. В метаболизме участвуют изоферменты цитохрома P450, прежде всего CYP2B6, а также CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19. Скорость этих реакций существенно варьирует между пациентами из-за генетического полиморфизма ферментов, сопутствующих заболеваний и лекарственных взаимодействий.
Печёночный метаболизм определяет длительность действия и токсикокинетику препарата. Ингибиторы микросомальных ферментов могут повышать концентрацию метадона и риск угнетения дыхания, выраженной седации и удлинения интервала QT, тогда как индукторы ферментов способны снижать его уровень и ослаблять эффект. Особое значение имеет длительный и вариабельный период полувыведения, поэтому клиническая токсичность иногда нарастает даже после прекращения приёма.
Почки выполняют главным образом экскреторную, а не метаболическую функцию: с мочой выводятся EDDP, другие метаболиты и небольшая доля неизменённого вещества. В судебно-химической практике определение EDDP в моче подтверждает факт метаболизма метадона и помогает отличить поступление препарата в организм от внешнего загрязнения образца. Кислотность мочи влияет на выведение неизменённого метадона, поскольку препарат является слабым основанием.
| Орган или метаболический этап | Основной процесс | Медицинское и судебно-химическое значение |
|---|---|---|
| Печень | Основное место ферментативной биотрансформации метадона | Определяет клиренс, длительность действия и вероятность лекарственных взаимодействий |
| CYP2B6 | Ведущий путь N-деметилирования метадона | Генетические различия активности фермента влияют на концентрацию препарата и риск токсичности |
| CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 | Дополнительное участие в образовании метаболитов | Ингибиторы и индукторы этих изоферментов могут изменять терапевтический и токсический эффект |
| EDDP | Основной продукт N-деметилирования, преимущественно неактивный | Используется как специфический маркёр метаболизма метадона при исследовании мочи и других биологических объектов |
| Почки | Выведение метаболитов и части неизменённого метадона | Функция почек влияет на элиминацию, но не является главным местом образования метаболитов |
| Желудочно-кишечный тракт | Всасывание препарата после приёма внутрь | Не является основным органом его метаболизма; кишечная биотрансформация имеет второстепенное значение |
| Ротовая полость | Возможна локальная экспозиция при сублингвальном или пероральном контакте | Не играет ведущей роли в системной биотрансформации метадона |
Таким образом, метадон относится к препаратам с преимущественно печёночным метаболизмом и последующим почечным выведением метаболитов. Для токсикологической диагностики важно исследовать не только исходное вещество, но и EDDP. Интерпретация концентраций должна учитывать время после приёма, сопутствующие препараты, функциональное состояние печени и индивидуальные особенности метаболизма. Клинически опасными последствиями накопления метадона являются угнетение дыхания, кома и желудочковая аритмия вследствие удлинения интервала QT.