2) окисление по углероду в положении 3 (+)
3) дебромирование
4) восстановление нитрогруппы
Окисление атома углерода в положении 3 диазепинового кольца, чаще реализуемое как С3-гидроксилирование, является характерным направлением I фазы метаболизма многих производных 1,4-бензодиазепина. Реакция протекает преимущественно в печени с участием микросомальных изоферментов цитохрома P450, прежде всего CYP3A4, и приводит к образованию 3-гидроксипроизводных. Например, при С3-гидроксилировании диазепама образуется фармакологически активный темазепам, а дальнейшие превращения могут приводить к образованию оксазепама.
Присоединение гидроксильной группы повышает полярность молекулы и подготавливает метаболит к реакциям II фазы. 3-Гидроксибензодиазепины обычно конъюгируются с глюкуроновой кислотой при участии уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз, после чего выводятся преимущественно почками. Темазепам, оксазепам и лоразепам уже содержат гидроксильную группу в положении 3, поэтому для них основным путем элиминации становится непосредственная глюкуронизация без обязательного предварительного окисления системой CYP450.
В судебно-химическом исследовании знание этого пути необходимо для правильной интерпретации результатов анализа крови, мочи и тканей. Обнаружение 3-гидроксипроизводных или их глюкуронидов может подтверждать прием исходного препарата, однако один метаболит иногда образуется из нескольких бензодиазепинов. Поэтому идентификацию проводят с учетом сочетания исходного вещества, промежуточных метаболитов, конъюгатов, концентраций и времени, прошедшего после приема.
| Метаболическая реакция | Примеры соединений | Основной продукт | Судебно-токсикологическое значение |
|---|---|---|---|
| Окисление по углероду в положении 3 | Диазепам, нордазепам, бромазепам | 3-Гидроксипроизводные | Характерный путь биотрансформации многих 1,4-бензодиазепинов; метаболиты используют как аналитические маркеры приема |
| N-Деметилирование | Диазепам, хлордиазепоксид | Нордазепам и другие N-дезалкильные метаболиты | Может сопровождать С3-гидроксилирование и увеличивать продолжительность токсического действия за счет активных метаболитов |
| Глюкуронизация | Оксазепам, темазепам, лоразепам | Полярные глюкурониды | Основной путь окончательной инактивации и выведения; при анализе мочи может потребоваться гидролиз конъюгатов |
| Восстановление нитрогруппы | Нитразепам, клоназепам | 7-Аминометаболиты | Специфично для соединений, содержащих нитрогруппу, и не является общей реакцией всего класса |
| О-деметилирование | Отдельные молекулы с метоксигруппой | Фенольные метаболиты | Возможно только при наличии соответствующей структурной группы и не служит универсальным признаком метаболизма 1,4-бензодиазепинов |
| Дебромирование | Галогензамещенные производные | Дегалогенированные соединения | Не относится к ведущим общим путям биотрансформации бензодиазепинов; наличие брома чаще учитывают при масс-спектрометрической идентификации |
С3-гидроксилирование может приводить к образованию активных метаболитов, поэтому клиническое и токсическое действие сохраняется дольше, чем предполагает концентрация исходного вещества. Скорость реакции зависит от активности ферментов CYP450, функции печени, возраста и лекарственных взаимодействий. При посмертной экспертизе дополнительно учитывают перераспределение вещества, сохранность биологического материала и возможное изменение соотношения метаболитов. Наиболее достоверное заключение получают при одновременном определении исходного бензодиазепина и нескольких этапов его метаболического профиля.