2) CYP3A4 (+)
3) CYP2A6
4) CYP1А1
CYP3A4 — наиболее значимый изофермент семейства цитохрома P450, участвующий в биотрансформации лекарственных средств. Он локализуется преимущественно в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и энтероцитов и катализирует реакции I фазы метаболизма: гидроксилирование, N- и O-деалкилирование, окислительное дезаминирование и другие монооксигеназные превращения. Благодаря широкой субстратной специфичности CYP3A4 метаболизирует наиболее крупную долю применяемых лекарств — по разным оценкам, около 30–50% препаратов, подвергающихся окислительной биотрансформации.
Существенное значение имеет кишечный и печёночный метаболизм CYP3A4 при первом прохождении через организм, определяющий биодоступность препаратов. Активность фермента может резко изменяться при лекарственных взаимодействиях: макролиды, азольные противогрибковые средства, ритонавир и грейпфрутовый сок преимущественно ингибируют CYP3A4, повышая концентрацию его субстратов, тогда как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя индуцируют фермент и могут снижать терапевтический эффект лекарств.
Остальные перечисленные изоферменты имеют более узкую субстратную специфичность или преимущественно экспрессируются во внепечёночных тканях. CYP1A1 и CYP1B1 главным образом участвуют в метаболизме полициклических ароматических углеводородов, стероидов и других ксенобиотиков, а CYP2A6 — преимущественно в превращении никотина и отдельных лекарственных веществ. Поэтому именно CYP3A4 соответствует критерию основного изофермента, обеспечивающего биотрансформацию наиболее широкого спектра лекарственных средств.
| Изофермент | Преимущественная локализация | Основное значение в метаболизме |
|---|---|---|
| CYP3A4 | Печень, энтероциты тонкой кишки | Широкая субстратная специфичность; метаболизм наиболее крупной доли лекарственных средств, выраженный эффект ингибиторов и индукторов |
| CYP1A1 | Преимущественно внепечёночные ткани | Индуцируется полициклическими ароматическими углеводородами; участвует в метаболизме ксенобиотиков и некоторых проканцерогенов |
| CYP1B1 | Внепечёночные ткани, включая эндотелий и гормонально чувствительные органы | Метаболизм стероидов и ароматических соединений; не является ведущим изоферментом лекарственного метаболизма |
| CYP2A6 | Печень | Метаболизм никотина, кумарина и ограниченного числа лекарственных средств; значимы генетические варианты активности |
| CYP2D6 | Печень, в меньшей степени другие ткани | Метаболизм антидепрессантов, антипсихотиков, β-адреноблокаторов и опиоидов; выражен фармакогенетический полиморфизм |
| CYP2C9 | Печень | Биотрансформация варфарина, фенитоина и ряда нестероидных противовоспалительных средств; возможны клинически значимые генетические различия |
| CYP2C19 | Печень | Метаболизм ингибиторов протонной помпы, диазепама и других препаратов; участвует в активации клопидогрела |
В судебно-медицинской и клинико-токсикологической оценке концентрацию препарата нельзя интерпретировать без учёта сопутствующей терапии и взаимодействий по CYP3A4. Ингибирование фермента может приводить к токсическим концентрациям даже при стандартной дозировке, а индукция — к снижению эффективности лечения. Дополнительное значение имеют функция печени, возраст, питание, генетические особенности и соотношение исходного вещества с его метаболитами. Поэтому факт обнаружения лекарственного средства должен оцениваться комплексно, с учётом фармакокинетики и обстоятельств его поступления в организм.