2) изменение строения хромосом
3) изменение количества хромосом
4) изменение строения одного гена
Цитоплазматическими называют мутации, затрагивающие внеядерный генетический материал — ДНК митохондрий, а у растений и водорослей также ДНК пластид. Митохондриальная ДНК кодирует часть белков дыхательной цепи, транспортные РНК и рибосомные РНК, поэтому её повреждение нарушает окислительное фосфорилирование и энергетический обмен клетки. Изменения пластидной ДНК могут нарушать фотосинтез и другие функции хлоропластов.
Для митохондриальных мутаций характерны цитоплазматическое, преимущественно материнское наследование и вариабельная экспрессивность. В клетке могут одновременно присутствовать нормальные и мутантные копии митохондриальной ДНК — это состояние называется гетероплазмией; клинические проявления возникают при достижении определённого порога доли мутантных геномов. Наиболее уязвимы ткани с высокой потребностью в энергии: головной мозг, миокард, скелетные мышцы, сетчатка и органы слуха.
Изменение строения или количества хромосом относится соответственно к хромосомным и геномным мутациям и локализуется в ядерном геноме. Изменение последовательности одного гена является генной мутацией; если такой ген расположен в митохондриальной ДНК, изменение одновременно характеризуется как генная мутация по уровню поражения и как цитоплазматическая по локализации. В диагностике используют секвенирование митохондриального генома, анализ крупных делеций и дупликаций, количественную оценку гетероплазмии методом ПЦР или NGS, а также исследование подходящего биологического материала, поскольку доля мутантной ДНК в крови и мышечной ткани может различаться.
| Тип генетического изменения | Локализация и объект поражения | Особенности наследования | Диагностический ориентир |
|---|---|---|---|
| Цитоплазматическая мутация | ДНК митохондрий или пластид | Для митохондрий типично материнское наследование; возможна гетероплазмия | Секвенирование органелльной ДНК, определение доли мутантных копий, оценка энергетического обмена |
| Генная мутация | Изменение нуклеотидной последовательности одного гена, чаще ядерного | Аутосомное, сцепленное с полом или иное менделевское наследование | Молекулярно-генетический анализ конкретного гена или панели генов |
| Структурная хромосомная мутация | Делеция, дупликация, инверсия или транслокация участка хромосомы | Может быть наследуемой или возникать de novo | Кариотипирование, FISH, хромосомный микроматричный анализ |
| Геномная мутация | Изменение числа хромосом: моносомия, трисомия, полиплоидия | Часто связана с нарушением расхождения хромосом при мейозе или митозе | Кариотипирование, QF-PCR, пренатальный скрининг и цитогенетическое исследование |
| Гомоплазмия | Все или почти все копии митохондриальной ДНК в клетке одинаковы | Фенотип обычно более предсказуем, но зависит от ткани и функции поражённого гена | Однородный профиль митохондриального генома при молекулярном анализе |
| Гетероплазмия | Сосуществование нормальных и мутантных митохондриальных геномов | Распределение мутантных копий между клетками и тканями может быть неравномерным | Количественное определение мутантного аллеля и сопоставление с клиническим порогом |
Таким образом, определяющим признаком цитоплазматической мутации является не только характер изменения последовательности, но прежде всего его расположение в геноме органеллы. При подозрении на митохондриальное заболевание отрицательный результат анализа крови не исключает патологии, поскольку гетероплазмия может быть выражена преимущественно в мышцах или других тканях. Интерпретация результата должна учитывать процент мутантной ДНК, тип варианта и соответствие клиническому фенотипу. Для пластидных мутаций аналогичный принцип применяется в генетике растений, где оценивают нарушение функций хлоропластов и особенности цитоплазматического наследования.