2) глюкуронирование
3) гидроксилирование в положении 10
4) окислительное N-деметилирование (+)
Имипрамин подвергается преимущественно микросомальному окислению в печени. Ведущая реакция I фазы — окислительное N-деметилирование боковой диметиламинопропильной цепи с образованием дезипрамина. Процесс катализируется изоферментами системы цитохрома P450, прежде всего CYP2C19, при участии CYP1A2 и CYP3A4. Дезипрамин сохраняет фармакологическую активность и преимущественно ингибирует обратный захват норадреналина.
N-деметилирование относится к реакциям функционализации: в молекуле формируется более полярный метаболит, который далее может подвергаться гидроксилированию и конъюгации. Глюкуронирование является реакцией II фазы, а гидролиз не имеет ведущего значения для имипрамина, поскольку его структура не содержит легко гидролизуемой сложноэфирной или амидной связи. Гидроксилирование также происходит, однако количественно уступает образованию дезипрамина и не является преимущественным первичным направлением биотрансформации.
В судебно-химическом исследовании необходимо определять не только исходный имипрамин, но и дезипрамин, поскольку их соотношение зависит от времени после приема, индивидуальной активности CYP2C19, лекарственных взаимодействий и сохранности биологического материала. При отравлении оба соединения могут участвовать в формировании антихолинергического синдрома, угнетении центральной нервной системы, судорогах и кардиотоксичности, связанной с блокадой быстрых натриевых каналов миокарда.
| Метаболический процесс | Фаза биотрансформации | Основной результат | Значение для судебно-химической диагностики |
|---|---|---|---|
| Окислительное N-деметилирование | I фаза | Образование активного дезипрамина | Главный путь; требуется совместное определение имипрамина и дезипрамина |
| Ароматическое гидроксилирование | I фаза | Образование гидроксилированных метаболитов | Дополнительный путь, зависящий преимущественно от активности CYP2D6 |
| N-окисление | I фаза | Формирование более полярного N-оксида | Имеет второстепенное количественное значение |
| Гидролиз | I фаза | Расщепление гидролизуемых химических связей | Не является характерным путем из-за особенностей структуры имипрамина |
| Глюкуронирование | II фаза | Конъюгация гидроксилированных метаболитов с глюкуроновой кислотой | Повышает водорастворимость и способствует выведению с мочой |
| Сульфатирование | II фаза | Образование сульфатных конъюгатов | Возможный последующий путь для гидроксилированных производных |
| Почечная экскреция | Элиминация | Выведение преимущественно метаболитов и их конъюгатов | Обосновывает исследование мочи наряду с кровью и тканями внутренних органов |
Обнаружение дезипрамина подтверждает произошедшую при жизни биотрансформацию имипрамина, однако само по себе не позволяет точно установить время приема препарата. Интерпретация концентраций должна учитывать посмертное перераспределение трициклических антидепрессантов, их высокую липофильность и значительный объем распределения. Наиболее надежное экспертное заключение формируется при сопоставлении результатов анализа крови, мочи, содержимого желудка и тканей внутренних органов. Токсикологические данные оценивают совместно с обстоятельствами дела, клиническими сведениями и результатами патоморфологического исследования.