2) восстановления
3) дезалкилирования (+)
4) замещения
Превращение кодеина в морфин происходит преимущественно путём окислительного O-дезалкилирования: от метоксигруппы кодеина отщепляется метильный фрагмент, в результате чего образуется фенольная гидроксильная группа морфина. Реакция катализируется главным образом изоферментом CYP2D6 системы микросомальных монооксигеназ печени. Поэтому правильным является вариант дезалкилирование , точнее — окислительное O-деметилирование.
Морфин обладает значительно более выраженным агонизмом к μ-опиоидным рецепторам, чем кодеин, и вносит существенный вклад в развитие анальгезии, эйфории, миоза, угнетения дыхания и других опиоидных эффектов. Интенсивность образования морфина зависит от генетического фенотипа CYP2D6, взаимодействия лекарственных средств и функционального состояния печени: у медленных метаболизаторов эффект кодеина может быть слабее, а у ультрабыстрых возрастает риск токсичности.
| Путь метаболизма | Фермент или механизм | Основной метаболит | Фармакологическое значение | Судебно-токсикологическая интерпретация |
|---|---|---|---|---|
| O-дезалкилирование | CYP2D6; окислительное удаление метильной группы | Морфин | Образование активного опиоидного метаболита и усиление действия | Обнаружение морфина требует оценки сочетания с кодеином и другими опиатами |
| N-десметилирование | Преимущественно CYP3A4 | Норкодеин | Второстепенный путь биотрансформации; активность ниже, чем у морфина | Может использоваться для характеристики пути поступления кодеина |
| Конъюгация | UDP-глюкуронозилтрансферазы | Кодеин-6-глюкуронид и морфин-глюкурониды | Повышение водорастворимости и выведения почками | При лабораторном исследовании учитывают свободные и конъюгированные формы |
| Генетический полиморфизм CYP2D6 | Различная скорость окислительного метаболизма | Разное количество образующегося морфина | Вариабельность обезболивающего и токсического эффекта | Концентрации не следует оценивать без учёта дозы, времени и фенотипа метаболизатора |
| Ингибирование CYP2D6 | Флуоксетин, пароксетин, хинидин и другие ингибиторы | Снижение образования морфина | Ослабление или непредсказуемость эффекта кодеина | Лекарственные взаимодействия имеют значение при экспертной оценке интоксикации |
| Передозировка или повышенная активность CYP2D6 | Ускоренное образование активного метаболита | Повышенные уровни морфина | Риск угнетения дыхательного центра, комы и смерти | Вывод делают по совокупности токсикологических, клинических и обстоятельственных данных |
В судебной токсикологии наличие морфина в биологическом объекте само по себе не доказывает употребление именно кодеина, поскольку морфин может образовываться и при метаболизме других опиоидов. Для дифференциации оценивают профиль веществ, включая кодеин, 6-моноацетилморфин, морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид, а также результаты количественного анализа. Наиболее специфичным маркером употребления героина считается 6-моноацетилморфин. Интерпретация должна учитывать время после приема, дозировку, путь поступления и возможность посмертного перераспределения веществ.