2) повышению активности эндогенных антиоксидантных систем
3) избыточному образования оксида азота в клетках эндотелия
4) замедлению процессов неферментативного гликозилирования белков
Хроническая гипергликемия усиливает полиоловый путь метаболизма глюкозы, особенно в тканях, где транспорт глюкозы слабо зависит от инсулина: хрусталике, сетчатке, периферических нервах, почках и эндотелии. Фермент альдозоредуктаза превращает избыток глюкозы в сорбитол с расходованием NADPH, после чего сорбитолдегидрогеназа образует фруктозу. При длительном повышении гликемии скорость этого пути возрастает, а накопление сорбитола вызывает осмотический стресс и повреждение клеток.
Расход NADPH ограничивает восстановление глутатиона — одного из основных внутриклеточных антиоксидантов, поэтому активность эндогенных антиоксидантных систем не повышается, а функционально истощается. Избыточное образование активных форм кислорода способствует окислительному стрессу, дисфункции эндотелия, поражению шванновских клеток и развитию диабетической катаракты, ретинопатии и нейропатии. Именно усиление полиолового пути является метаболическим механизмом, подтверждающим правильность отмеченного ответа.
При гипергликемии также ускоряется неферментативное гликирование белков с формированием конечных продуктов гликирования, а не замедляется. В эндотелии обычно снижается биодоступность оксида азота вследствие окислительного стресса и его взаимодействия с супероксидом, что приводит к нарушению вазодилатации, а не к избыточному накоплению свободного NO.
| Метаболический процесс | Изменение при хронической гипергликемии | Основные последствия |
|---|---|---|
| Полиоловый путь | Активация альдозоредуктазы; образование сорбитола и фруктозы | Осмотическое повреждение, расход NADPH, усиление окислительного стресса |
| Антиоксидантная защита | Снижение доступности NADPH для восстановления глутатиона | Накопление активных форм кислорода и повреждение клеточных мембран |
| Неферментативное гликирование | Ускоренное присоединение глюкозы к белкам с образованием конечных продуктов гликирования | Снижение эластичности сосудистой стенки, воспаление, поражение клубочков почек |
| Эндотелиальная функция | Снижение биодоступности NO и нарушение работы эндотелиальной NO-синтазы | Эндотелиальная дисфункция, вазоконстрикция и усиление сосудистого риска |
| Протеинкиназа C | Активация вследствие накопления диацилглицерола | Повышение сосудистой проницаемости, вазоконстрикция, стимуляция фиброза |
| Гексозаминовый путь | Увеличение образования UDP-N-ацетилглюкозамина | Изменение транскрипции генов, воспалительные и фибротические реакции |
Полиоловый путь особенно значим для осложнений в тканях с низкой активностью сорбитолдегидрогеназы, где сорбитол накапливается быстрее. Поражение периферических нервов проявляется парестезиями, снижением чувствительности и болевым синдромом, а накопление сорбитола в хрусталике способствует его набуханию и помутнению. Контроль гликемии уменьшает поток глюкозы через полиоловый и другие повреждающие метаболические пути, снижая риск микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета.