2) регулярный приём нитратов
3) монотерапию нитратами
4) повышение разовой и суточной дозы нитратов
Прерывистый приём нитратов предупреждает развитие толерантности за счёт обязательного безнитратного интервала, обычно продолжительностью около 8–12 часов в сутки. Схему подбирают так, чтобы период отсутствия препарата приходился на время минимального риска приступов стенокардии; например, трансдермальный пластырь удаляют на ночь, если ночные приступы не являются ведущей проблемой. Такой режим сохраняет чувствительность сосудистой стенки к нитратам и поддерживает их антиангинальный эффект.
Толерантность связана с уменьшением биодоступности оксида азота и ослаблением активации гуанилатциклазы, а также с усилением оксидативного стресса, нейрогуморальной активацией и истощением внутриклеточных тиоловых групп, участвующих в метаболизме нитратов. При непрерывном воздействии препарата эффект снижается, а простое увеличение разовой или суточной дозы повышает риск головной боли, артериальной гипотензии, рефлекторной тахикардии и не устраняет основной механизм толерантности. Монотерапия также не является способом профилактики: решающее значение имеет именно наличие периода, свободного от действия нитрата.
| Режим или подход | Особенности воздействия | Риск толерантности | Практическое значение |
|---|---|---|---|
| Прерывистое назначение | Чередование периодов действия препарата и безнитратного интервала | Минимальный при правильно выбранной схеме | Основной способ профилактики снижения антиангинальной эффективности |
| Непрерывное круглосуточное применение | Постоянная концентрация нитрата без периода восстановления чувствительности | Высокий | Следует избегать, особенно при длительной терапии пролонгированными формами |
| Безнитратный интервал | Обычно составляет 8–12 часов, но определяется клиническим профилем пациента | Снижает вероятность толерантности | Не должен приходиться на период наиболее частых приступов стенокардии |
| Повышение дозы при ослаблении эффекта | Увеличивает системную экспозицию, но не устраняет снижение чувствительности | Не предупреждает толерантность | Повышает вероятность гипотензии и других нежелательных реакций |
| Монотерапия нитратом | Сохраняет постоянную зависимость лечения от одного вазодилататора | Не исключает развития толерантности | Не может заменить рациональное чередование периодов приёма |
| Комбинация с антиангинальными препаратами других групп | Позволяет уменьшить потребность в высокой дозе нитрата | Может косвенно снизить лекарственную нагрузку, но не отменяет безнитратный интервал | Используется при недостаточном контроле симптомов или невозможности увеличить дозу |
| Признак возможной толерантности | Ослабление привычного эффекта при прежней дозе и учащение приступов | Требует оценки режима терапии и сопутствующих факторов | Необходимо исключить прогрессирование ишемической болезни сердца и нарушения приверженности |
При назначении нитратов необходимо учитывать время возникновения приступов, форму препарата и продолжительность его действия. Безнитратный период не должен формироваться механически, поскольку у пациентов с ночной или ранней утренней стенокардией это может ухудшить контроль симптомов. При недостаточной эффективности следует пересмотреть диагноз, приверженность и базисную антиангинальную терапию, а не только увеличивать дозу нитрата.