2) С (химические )
3) В (непредсказуемые)
4) D ( отсроченные) (+)
Канцерогенез относят к неблагоприятным реакциям лекарственных средств типа D — отсроченным (delayed) реакциям. Их характерная особенность — длительный латентный период между воздействием препарата и клиническим проявлением, поэтому опухоль может диагностироваться через годы после начала лечения или даже после его прекращения. Для выявления такой связи обычно требуются длительное наблюдение, фармакоэпидемиологические исследования и анализ накопленных данных о безопасности.
Механизм лекарственно-индуцированного канцерогенеза может включать прямое повреждение ДНК, образование ДНК-аддуктов, мутации, хромосомные аберрации, нарушение репарации генетического материала, эпигенетические изменения и хроническую стимуляцию пролиферации клеток. В канцерогенезе выделяют стадии инициации, промоции и прогрессии: первоначальное повреждение генома закрепляется, затем под влиянием дополнительных факторов происходит клональное размножение изменённых клеток и формирование опухоли. Примерами являются вторичные злокачественные новообразования после некоторых алкилирующих цитостатиков и ингибиторов топоизомеразы II, а также отдельные опухоли, ассоциированные с длительной гормональной или иммунодепрессивной терапией.
К типу D относят не только канцерогенность, но и другие реакции, проявляющиеся с существенной задержкой, например некоторые варианты тератогенного или репродуктивного вреда. Такая реакция отличается от типа C, при котором неблагоприятный эффект связан преимущественно с длительным непрерывным применением препарата и обычно развивается на фоне продолжающейся терапии. Канцерогенность не является типичной предсказуемой дозозависимой реакцией типа A и не относится к внезапным идиосинкразическим реакциям типа B.
| Тип реакции | Основная характеристика | Связь с дозой | Примеры |
|---|---|---|---|
| A — augmented | Предсказуемая, обусловлена фармакологическим действием препарата | Обычно дозозависимая | Кровотечение при антикоагулянтах, гипогликемия при инсулине |
| B — bizarre | Непредсказуемая, часто иммунологическая или генетически обусловленная | Чаще не зависит от дозы | Анафилаксия, лекарственная агранулоцитозная реакция |
| C — chronic | Связана с длительным применением и накопленным воздействием | Часто зависит от продолжительности и суммарной экспозиции | Стероидная остеопорозная болезнь, нефропатия при хроническом приёме анальгетиков |
| D — delayed | Проявляется через длительный латентный период после воздействия | Связь с разовой дозой может отсутствовать; важна предшествующая экспозиция | Лекарственно-индуцированный канцерогенез, некоторые поздние эмбрио-фетальные эффекты |
| E — end-of-use | Возникает после отмены препарата вследствие синдрома отмены или рикошета | Связана с прекращением терапии | Надпочечниковая недостаточность после резкой отмены глюкокортикоидов |
| F — failure | Недостаточная эффективность лечения, включая лекарственные взаимодействия | Обусловлена недостаточной концентрацией или действием антагониста | Тромбоз при снижении эффекта антикоагулянта индуктором ферментов |
При оценке возможной лекарственной канцерогенности учитывают длительность и характер экспозиции, биологическую правдоподобность механизма, данные доклинических исследований и частоту опухолей в популяции. Простое совпадение по времени не доказывает причинную связь, поскольку канцерогенез имеет многофакторную природу. После выявления подозрительного препарата необходимы индивидуальная оценка риска и пользы, рассмотрение альтернативной терапии и длительное наблюдение пациента. Самовольная отмена жизненно важного лечения недопустима.