2) высвобождением дофамина в головном мозге
3) активацией α- (альфа)адренорецепторов
4) активацией м- и н-холинорецепторов
Эйфорический эффект опиоидов связан прежде всего с активацией системы вознаграждения мозга и усилением дофаминергической передачи в мезолимбическом пути. Опиоиды стимулируют преимущественно μ-опиоидные рецепторы на ГАМК-ергических интернейронах вентральной области покрышки. Это снижает высвобождение ГАМК и устраняет тормозящее влияние на дофаминергические нейроны, в результате чего возрастает выброс дофамина в прилежащем ядре и других структурах лимбической системы.
Именно мезолимбическая локализация дофаминового эффекта имеет принципиальное значение: общее указание на повышение дофамина в головном мозге недостаточно специфично и не отражает нейробиологический механизм подкрепления. Повышение концентрации дофамина в nucleus accumbens формирует чувство удовольствия, мотивационное подкрепление и стремление к повторному употреблению вещества. При систематическом воздействии развиваются нейроадаптивные изменения системы вознаграждения, участвующие в формировании толерантности и синдрома зависимости.
| Механизм/структура | Роль при действии опиоидов | Клиническое значение |
|---|---|---|
| μ-опиоидные рецепторы | Основная мишень большинства опиоидных агонистов | Эйфория, аналгезия, угнетение дыхания, формирование зависимости |
| ГАМК-ергические интернейроны вентральной области покрышки | Их активность подавляется через μ-рецепторы | Возникает растормаживание дофаминергических нейронов |
| Мезолимбический дофаминовый путь | Усиливается дофаминергическая передача | Формирование субъективного чувства вознаграждения и эйфории |
| Прилежащее ядро (nucleus accumbens) | Получает усиленный дофаминергический сигнал | Закрепление поведения, направленного на повторное употребление вещества |
| α-адренорецепторы | Не являются основным звеном опиоид-индуцированной эйфории | Не объясняют характерный механизм подкрепления при употреблении опиоидов |
| М- и Н-холинорецепторы | Не являются непосредственной мишенью типичного опиоидного эффекта | Их активация не определяет развитие опиоидной эйфории |
| Хроническая нейроадаптация | Изменяется чувствительность систем вознаграждения и стресс-реакций | Способствует развитию толерантности, абстиненции и зависимости |
Мезолимбический дофаминовый путь является общим нейробиологическим звеном подкрепляющего действия многих психоактивных веществ, однако опиоиды активируют его преимущественно посредством растормаживания дофаминергических нейронов через μ-рецепторы. Поэтому эйфория не является результатом прямой стимуляции адренергических или холинергических рецепторов. Усиление дофаминовой передачи в системе вознаграждения также объясняет высокий аддиктивный потенциал опиоидов. При интоксикации наряду с психоактивным эффектом особенно важны миоз, угнетение сознания и дыхательная депрессия, обусловленные другими центральными эффектами опиоидных рецепторов.