2) парацетамола (+)
3) леводопы
4) ацетилсалициловой кислоты
Правильный ответ — парацетамол. В терапевтических дозах основная часть препарата метаболизируется в печени путём глюкуронирования и сульфатирования, а небольшая доля окисляется изоферментами CYP2E1, CYP1A2 и CYP3A4 с образованием N-ацетил-п-бензохинонимина (NAPQI). Этот реактивный метаболит обезвреживается конъюгацией с восстановленным глутатионом.
При передозировке конъюгационные пути насыщаются, продукция NAPQI возрастает, а запасы глутатиона истощаются. Нейтрализованный метаболит начинает ковалентно связываться с белками гепатоцитов, вызывает окислительный стресс, повреждение митохондрий и преимущественно центролобулярный некроз печени. Риск токсичности повышается при хроническом употреблении алкоголя, голодании, истощении и применении индукторов микросомальных ферментов.
В первые часы отравления возможны тошнота, рвота, бледность и потливость, однако выраженные симптомы могут отсутствовать. Основным лабораторным признаком развивающегося поражения печени служит значительное повышение активности АЛТ и АСТ, позднее появляются гипербилирубинемия, удлинение протромбинового времени или увеличение МНО, гипогликемия и признаки печёночной энцефалопатии. Специфическое лечение — N-ацетилцистеин, который восстанавливает запасы глутатиона и способен непосредственно связывать реактивные метаболиты.
| Этап или критерий | Ориентировочные сроки | Основные признаки | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Начальная фаза | 0–24 часа | Тошнота, рвота, слабость, бледность, потливость; иногда бессимптомное течение | Отсутствие выраженной симптоматики не исключает последующее тяжёлое поражение печени |
| Ранняя гепатотоксическая фаза | 24–72 часа | Боль или дискомфорт в правом подреберье, повышение АЛТ и АСТ, возможны увеличение МНО и билирубина | Формируется токсический гепатит и центролобулярный некроз |
| Пик поражения печени | 72–96 часов | Коагулопатия, гипогликемия, метаболический ацидоз, желтуха, энцефалопатия, острая почечная недостаточность | Признаки острой печёночной недостаточности; требуется лечение в отделении реанимации |
| Восстановление или исход | 4 суток и далее | При благоприятном течении — постепенное снижение трансаминаз и нормализация функции печени; при тяжёлом — полиорганная недостаточность | Определяется своевременностью терапии и степенью поражения органов |
| Диагностический критерий | Не ранее 4 часов после однократного приёма | Концентрацию парацетамола в плазме оценивают по номограмме Румака—Мэтью | Номограмма применима только при однократной острой передозировке с известным временем приёма; при неопределённом времени ориентируются на клинику, уровень препарата и биохимию |
| Специфическая терапия | Чем раньше, тем эффективнее; оптимально в первые 8 часов | Внутривенное или пероральное введение N-ацетилцистеина | Показано при концентрации выше лечебной линии, неизвестном времени передозировки, повторном сверхтерапевтическом приёме или признаках повреждения печени |
Ключевым патогенетическим звеном является не сам парацетамол, а накопление его реактивного метаболита при недостатке глутатиона. Поэтому нормальный осмотр в первые часы не должен быть основанием для отказа от наблюдения и лабораторного контроля. При подозрении на передозировку необходимо как можно раньше определить концентрацию препарата, оценить АЛТ, АСТ, МНО, билирубин, креатинин и кислотно-основное состояние. Своевременное назначение N-ацетилцистеина существенно снижает риск острой печёночной недостаточности и летального исхода.