2) глицинергической
3) ГАМК-ергической (+)
4) холинергической
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозным медиатором центральной нервной системы. Наиболее быстрое торможение обеспечивает ГАМКА-рецептор — лиганд-управляемый хлорный канал: его активация увеличивает проводимость для ионов Cl−, стабилизирует мембранный потенциал и снижает вероятность формирования потенциала действия. Поэтому блокада ГАМКА-передачи вызывает растормаживание нейронов и выраженную судорожную готовность.
Бикукуллин конкурентно блокирует ГАМК-связывающий участок ГАМКА-рецептора. Пикротоксин, бициклофосфаты и многие производные норборнана взаимодействуют преимущественно с пикротоксиновым участком и нарушают работу хлорного канала; для них характерна неконкурентная или аллостерическая блокада ГАМК-индуцированного тока Cl−. Несмотря на различия химического строения, итог один — уменьшение тормозного влияния ГАМК и развитие центральной нейрональной гипервозбудимости.
Типичные проявления интоксикации включают тревогу и возбуждение, тремор, миоклонус, гиперрефлексию, генерализованные судороги, гипертермию, метаболический ацидоз и рабдомиолиз. Диагноз основывается на характерном судорожном токсидроме, данных об экспозиции, исключении гипогликемии, гипоксии и электролитных нарушений; при необходимости используется электроэнцефалография, тогда как быстрого рутинного теста на эти вещества обычно нет. Лечение включает поддержание проходимости дыхательных путей и коррекцию осложнений, а препаратами первой линии при судорогах являются бензодиазепины; при рефрактерном статусе применяют фенобарбитал или анестетики в условиях интенсивной терапии.
| Соединение или система | Основная мишень | Механизм воздействия | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Физиологическая ГАМКА-передача | ГАМКА-рецептор, хлорный канал | Открытие канала, увеличение входа Cl−, гиперполяризация и шунтирующее торможение | Снижение возбудимости нейронов и судорожной готовности |
| Бикукуллин | Ортостерический участок ГАМКА-рецептора | Конкурентный антагонизм по отношению к ГАМК | Растормаживание нейронов, миоклонус и судороги |
| Пикротоксин | Пикротоксиновый участок поры ГАМКА-канала | Неконкурентная блокада хлорной проводимости | Выраженный судорожный токсидром с риском гипертермии и ацидоза |
| Бициклофосфаты | Аллостерический пикротоксиновый участок ГАМКА-рецептора | Подавление ГАМК-активируемого тока Cl− | Центральное возбуждение, тремор, генерализованные судороги |
| Производные норборнана | ГАМКА-рецепторный комплекс и его ионный канал | Нарушение открытия или проводимости канала, ослабление торможения | Нейрональная гипервозбудимость и судорожные пароксизмы |
| ГАМКБ-система | Метаботропные рецепторы, связанные с белками Gi/o | Медленная регуляция калиевых и кальциевых каналов | Не является основной мишенью перечисленных конвульсантов |
| Холинергическая и катехоламинергическая системы | Мускариновые/никотиновые или α-/β-адренорецепторы | Иные механизмы нейротоксичности | Холинергический синдром сопровождается гиперсекрецией, миозом и фасцикуляциями; катехоламинергический — гипертензией, тахикардией, потливостью и мидриазом |
Химическая принадлежность этих веществ к разным классам не меняет их функциональной направленности: общий фармакодинамический результат связан с подавлением ГАМКА-опосредованного торможения. Отсутствие выраженных холинергических признаков помогает отличать данный токсидром от отравлений ингибиторами холинэстеразы. Флумазенил не является антидотом при такой интоксикации и способен усилить судорожную активность. После купирования приступа необходимо наблюдение из-за риска рецидива судорог, ацидоза и рабдомиолиза.