2) биотрансформацией
3) детоксикацией
4) экскрецией
Биоактивация — это метаболическое превращение исходного ксенобиотика в метаболит, обладающий большей токсичностью, химической реакционной способностью или способностью повреждать клеточные структуры. Образующиеся соединения часто являются электрофилами либо свободными радикалами, взаимодействуют с белками, липидами и ДНК, вызывая окислительный стресс, некроз или мутагенные эффекты. Поэтому исходное вещество может быть относительно малоактивным, а его метаболит — основным фактором токсического поражения.
Наиболее часто биоактивация происходит в реакциях I фазы биотрансформации при участии микросомальных монооксигеназ, прежде всего изоферментов цитохрома P450. Классические примеры — образование высокореактивного метаболита парацетамола NAPQI при участии CYP2E1 и превращение метанола в формальдегид и муравьиную кислоту. В норме реактивные метаболиты обезвреживаются конъюгацией с глутатионом или другими эндогенными субстратами, однако при передозировке или истощении запасов глутатиона их накопление приводит к органному повреждению.
Термин биотрансформация шире: он включает все ферментативные превращения чужеродных веществ, как с детоксикацией, так и с повышением токсичности. Детоксикация обозначает снижение токсичности и обычно связана с реакциями II фазы — конъюгацией с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глутатионом или ацетильными группами. Экскреция представляет собой удаление вещества или его метаболитов из организма через почки, желчь, лёгкие, кожу и другие пути и не является метаболическим превращением.
| Процесс или механизм | Сущность | Типичный результат | Пример |
|---|---|---|---|
| Биоактивация | Образование из исходного соединения более токсичного или химически реакционноспособного метаболита | Повреждение мембран, белков, ДНК; усиление органной токсичности | Парацетамол → NAPQI |
| Биотрансформация | Совокупность ферментативных реакций I и II фаз метаболизма ксенобиотиков | Изменение липофильности, активности и путей выведения вещества | Окисление, гидролиз, последующая конъюгация |
| Детоксикация | Метаболическое обезвреживание токсиканта или его перевод в менее активную форму | Снижение токсичности и повышение водорастворимости | Конъюгация метаболита с глутатионом |
| Реакции I фазы | Окисление, восстановление или гидролиз с образованием функциональных групп | Возможны как обезвреживание, так и формирование реактивного метаболита | Участие цитохрома P450 в окислении ксенобиотиков |
| Реакции II фазы | Конъюгация с глюкуронатом, сульфатом, глутатионом, ацетильными или метильными группами | Обычно снижение реакционной способности и подготовка к выведению | Глюкуронирование лекарственного вещества в печени |
| Экскреция | Физическое удаление исходного вещества или метаболитов из организма | Снижение общей токсикантной нагрузки | Почечное выведение, билиарная экскреция, выдох через лёгкие |
Выраженность токсического эффекта определяется не только дозой исходного вещества, но и скоростью его биоактивации, активностью ферментов и возможностями последующей конъюгации. Индукторы или ингибиторы цитохрома P450 способны существенно изменять риск отравления при одинаковой экспозиции. В клинической токсикологии это важно для выбора антидотной терапии: например, при передозировке парацетамола применяют N-ацетилцистеин для восстановления глутатиона и связывания реактивного метаболита.