2) образованием под действием токсического вещества эндогенных токсикантов
3) образованием токсического комплекса вещества с белками организма
4) образованием продуктов летального синтеза (+)
Вторая фаза токсического действия неэлектролитов обусловлена их биотрансформацией с образованием метаболитов, токсичность которых превышает токсичность исходного соединения. Такое превращение называют летальным синтезом, или метаболической биоактивацией. Оно осуществляется преимущественно ферментными системами печени, включая алкогольдегидрогеназу, альдегиддегидрогеназу и монооксигеназы цитохрома P450, поэтому выраженное органное повреждение нередко развивается после латентного периода.
Классические примеры — метанол и этиленгликоль. Метанол последовательно превращается в формальдегид и муравьиную кислоту, которая подавляет митохондриальное дыхание и преимущественно повреждает сетчатку и зрительный нерв. Этиленгликоль метаболизируется до гликолевой, глиоксиловой и щавелевой кислот; это приводит к высокоанионному метаболическому ацидозу, гипокальциемии и образованию кристаллов оксалата кальция с развитием острого повреждения почек.
Практическое значение летального синтеза состоит в возможности патогенетического лечения: фомепизол или этанол конкурентно блокируют алкогольдегидрогеназу и препятствуют образованию токсичных метаболитов. Эффективность антидотной терапии максимальна при раннем введении, в том числе до окончательного лабораторного подтверждения при убедительной клинической картине. При тяжелом ацидозе, поражении органов-мишеней или высокой концентрации токсиканта применяют гемодиализ, удаляющий исходное вещество и его водорастворимые метаболиты.
| Токсикант или механизм | Продукты биоактивации | Основное повреждающее действие | Диагностические ориентиры | Лечебный принцип |
|---|---|---|---|---|
| Метанол | Формальдегид, муравьиная кислота | Митохондриальная дисфункция, поражение сетчатки и зрительного нерва | Нарушение зрения, метаболический ацидоз с увеличенным анионным интервалом | Фомепизол или этанол, фолаты, коррекция ацидоза, гемодиализ |
| Этиленгликоль | Гликолевая, глиоксиловая и щавелевая кислоты | Ацидоз, гипокальциемия, нефротоксичность | Увеличение осмоляльного и анионного интервалов, оксалатные кристаллы в моче | Блокада алкогольдегидрогеназы, тиамин и пиридоксин, гемодиализ |
| Фторацетат | Фторцитрат | Блокада аконитазы и цикла трикарбоновых кислот | Тяжелая клеточная энергетическая недостаточность, судороги, аритмии | Интенсивная симптоматическая и противосудорожная терапия |
| Паратион и некоторые другие фосфорорганические соединения | Активный оксоновый метаболит | Необратимое ингибирование ацетилхолинэстеразы | Миоз, бронхорея, брадикардия, фасцикуляции, снижение активности холинэстеразы | Атропин, раннее применение реактиваторов холинэстеразы |
| Парацетамол при передозировке | N-ацетил-p-бензохинонимин | Истощение глутатиона и центролобулярный некроз печени | Повышение аминотрансфераз, коагулопатия; оценка концентрации по времени после приема | N-ацетилцистеин как донор предшественников глутатиона |
| Неспецифическая первая фаза действия неэлектролита | Токсичные метаболиты еще не определяют клинику | Наркотическое и мембранотропное действие исходной липофильной молекулы | Раннее угнетение центральной нервной системы и дыхания без выраженного органоспецифического синдрома | Поддержание дыхания, гемодинамики и прекращение экспозиции |
Понятие второй фазы токсического действия неэлектролитов не следует смешивать со второй фазой обычной биотрансформации ксенобиотиков — конъюгацией, которая чаще способствует детоксикации и выведению вещества. При летальном синтезе метаболизм, напротив, усиливает токсичность и формирует отсроченное поражение органов-мишеней. Снижение исходного осмоляльного интервала на фоне нарастания анионного интервала может отражать превращение токсического спирта в кислые метаболиты и не свидетельствует об улучшении состояния. Поэтому лечение при подозрении на метаболически активируемый яд должно быть направлено не только на уже возникшие нарушения, но и на немедленное прекращение дальнейшей биоактивации.