2) эндонуклеазы
3) протеазы (+)
4) интегразы
Ингибиторы протеазы воздействуют на поздний этап репродукции ВИЧ. Вирусная аспартил-протеаза расщепляет полипротеиновые предшественники Gag и Gag-Pol на структурные компоненты вириона и функциональные ферменты, включая обратную транскриптазу и интегразу. Блокирование этого процесса препятствует созреванию вирусных частиц: образуются морфологически незрелые, дефектные и преимущественно неинфекционные вирионы.
Препараты этой группы связываются с каталитическим участком протеазы и подавляют её ферментативную активность, как правило, конкурентно и обратимо. К ингибиторам протеазы относятся дарунавир, атазанавир, лопинавир, нелфинавир и другие средства; ритонавир часто применяется в низкой дозе как фармакокинетический усилитель, поскольку ингибирует CYP3A4 и повышает концентрацию основного препарата. В отличие от ингибиторов обратной транскриптазы и интегразы, они не блокируют синтез ДНК провируса или его встраивание в геном клетки, а нарушают финальное созревание дочерних вирионов.
| Класс препаратов | Основная мишень | Этап цикла ВИЧ | Механизм действия | Примеры |
|---|---|---|---|---|
| Ингибиторы протеазы | Вирусная аспартил-протеаза | Созревание и сборка вирионов | Предотвращают расщепление Gag- и Gag-Pol-полипротеинов; формируются незрелые неинфекционные частицы | Дарунавир, атазанавир, лопинавир |
| Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы | Обратная транскриптаза | Синтез вирусной ДНК на матрице РНК | После внутриклеточной активации вызывают обрыв цепи ДНК | Тенофовир, эмтрицитабин, зидовудин |
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы | Аллостерический участок обратной транскриптазы | Обратная транскрипция | Изменяют конформацию фермента и подавляют его активность без встраивания в цепь ДНК | Эфавиренз, этравирин, дорavirин |
| Ингибиторы интегразы | Вирусная интеграза | Интеграция вирусной ДНК в геном клетки | Блокируют перенос вирусной ДНК и её ковалентное встраивание в ДНК хозяина | Долутегравир, биктегравир, ралтегравир |
| Ингибиторы проникновения и слияния | CCR5, gp120 или gp41 | Адсорбция, проникновение и слияние вируса с клеткой | Нарушают взаимодействие ВИЧ с рецепторами или мембранное слияние | Маравирок, энфувиртид, ибализумаб |
| Фармакологическое усиление терапии | Ферменты метаболизма лекарств, преимущественно CYP3A4 | Системная экспозиция антиретровирусного препарата | Замедляет метаболизм ингибитора протеазы и повышает его концентрацию; требует учёта лекарственных взаимодействий | Ритонавир, кобицистат |
Эффективность ингибиторов протеазы оценивают в составе комбинированной антиретровирусной терапии по снижению вирусной нагрузки и восстановлению числа CD4-лимфоцитов. Для класса характерны лекарственные взаимодействия и возможные метаболические нежелательные реакции, включая дислипидемию и инсулинорезистентность. Нарушение режима приёма способствует селекции лекарственно-устойчивых вариантов ВИЧ, поэтому терапию проводят комбинациями препаратов с разными мишенями. Следовательно, нарушение протеолитического созревания вирусных полипротеинов является специфическим признаком действия ингибиторов протеазы.