2) хеликазо-праймазного комплекса вируса
3) протеинкиназы вируса
4) терминазы вируса
Отмеченный вариант верен: основная мишень ацикловира — вирусная ДНК-полимераза. Ацикловир является ациклическим аналогом 2′-дезоксигуанозина и первоначально неактивен; в инфицированной клетке он последовательно фосфорилируется. Первый этап выполняет вирусная тимидинкиназа, а дальнейшее превращение в ди- и трифосфат обеспечивают клеточные киназы.
Ацикловиртрифосфат конкурирует с дезоксигуанозинтрифосфатом за активный центр вирусной ДНК-полимеразы и встраивается в растущую цепь вирусной ДНК. Отсутствие у молекулы полноценной 3′-гидроксильной группы препятствует присоединению следующего нуклеотида, поэтому происходит обрыв цепи и прекращение репликации генома. Избирательность действия обусловлена преимущественной активацией препарата в инфицированных клетках и значительно более высоким сродством его активного метаболита к вирусной полимеразе, чем к клеточным ДНК-полимеразам.
Механизм объясняет высокую эффективность ацикловира прежде всего при инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, а также вирусом Varicella-zoster. Препарат не блокирует непосредственно хеликазо-праймазный комплекс, вирусные протеинкиназы или терминазу. Снижение чувствительности чаще связано с мутациями вирусной тимидинкиназы, реже — с изменениями вирусной ДНК-полимеразы.
| Препарат или группа | Активация | Основная мишень и механизм | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Ацикловир | Вирусная тимидинкиназа, затем клеточные киназы | Ингибирование вирусной ДНК-полимеразы и обрыв цепи ДНК | Эффективен главным образом против HSV-1, HSV-2 и VZV |
| Валацикловир | Предлекарство ацикловира; после всасывания превращается в ацикловир | Имеет тот же активный метаболит и тот же механизм | Более высокая биодоступность при приёме внутрь |
| Ганцикловир | Начальное фосфорилирование преимущественно вирусной протеинкиназой CMV | Ингибирование вирусной ДНК-полимеразы и подавление элонгации ДНК | Применяется главным образом при цитомегаловирусной инфекции; более токсичен для костного мозга |
| Фоскарнет | Фосфорилирование не требуется | Прямое ингибирование пирофосфатного участка вирусной ДНК-полимеразы | Может использоваться при резистентности, обусловленной дефектом тимидинкиназы |
| Цидофовир | Активируется клеточными киназами, вирусная тимидинкиназа не нужна | Конкурентное ингибирование вирусной ДНК-полимеразы и обрыв цепи | Возможен при устойчивости, связанной с отсутствием вирусной киназы; ограничен нефротоксичностью |
| Резистентность к ацикловиру | Мутации гена тимидинкиназы или вирусной ДНК-полимеразы | Нарушение образования активного трифосфата либо снижение чувствительности фермента-мишени | Особенно значима у пациентов с иммунодефицитом и при длительном лечении |
При системной терапии необходимо учитывать функцию почек, поскольку ацикловир преимущественно выводится почками и может вызывать кристаллурию или нефротоксичность. Для профилактики осложнений важны адекватная гидратация и коррекция дозы при снижении скорости клубочковой фильтрации. Клиническая эффективность выше при раннем начале лечения, до формирования выраженных кожных высыпаний и поражения органов. Отсутствие ответа на терапию требует оценки приверженности, иммунного статуса и вероятности лекарственной устойчивости.