2) ДНК-полимераза
3) тимидинкиназа (+)
4) хеликаза
Правильный ответ — тимидинкиназа. Ацикловир является неактивным аналогом гуанозина и приобретает противовирусные свойства только после внутриклеточного фосфорилирования. На первом этапе вирус-индуцированная тимидинкиназа переносит фосфатную группу на молекулу препарата с образованием ацикловир-монофосфата; последующие превращения в ди- и трифосфат осуществляются преимущественно клеточными киназами. У вируса Эпштейна–Барр тимидинкиназная активность связана с продуктом гена BXLF1, хотя ацикловир является для этого фермента относительно слабым субстратом.
Активный ацикловир-трифосфат конкурирует с дезоксигуанозинтрифосфатом за связывание с вирусной ДНК-полимеразой. После включения аналога в растущую цепь вирусной ДНК дальнейшее удлинение затрудняется из-за отсутствия полноценной 3′-гидроксильной группы, необходимой для образования следующей фосфодиэфирной связи. Следовательно, тимидинкиназа обеспечивает начальную селективную активацию препарата, тогда как ДНК-полимераза является его конечной мишенью; праймаза и хеликаза участвуют в репликации генома, но не фосфорилируют ацикловир.
| Фермент или этап | Функция | Значение для действия ацикловира |
|---|---|---|
| Вирусная тимидинкиназа | Фосфорилирует нуклеозиды и их аналоги | Образует ацикловир-монофосфат и запускает активацию препарата |
| Клеточная гуанилаткиназа | Переносит вторую фосфатную группу | Превращает монофосфат в ацикловир-дифосфат |
| Клеточная нуклеозиддифосфаткиназа | Завершает фосфорилирование | Образует фармакологически активный ацикловир-трифосфат |
| Вирусная ДНК-полимераза | Синтезирует вирусную ДНК | Конкурентно ингибируется активным метаболитом ацикловира |
| Праймаза | Синтезирует короткие праймеры для начала репликации | Не участвует в метаболической активации ацикловира |
| Хеликаза | Расплетает двухцепочечную ДНК перед копированием | Не катализирует фосфорилирование противовирусного препарата |
Ацикловир действует преимущественно на клетки, в которых происходит литическая репликация вируса и экспрессируются вирусные ферменты. На латентный EBV, сохраняющийся в B-лимфоцитах без активного синтеза вирусной ДНК, препарат практически не влияет. Кроме того, из-за слабого фосфорилирования ацикловира EBV-тимидинкиназой его клиническая эффективность при неосложненном инфекционном мононуклеозе ограничена. Поэтому основой лечения остаются покой, достаточная гидратация, симптоматическая терапия и временное исключение контактных нагрузок при спленомегалии.