2) РНК; РНК
3) ДНК; РНК
4) ДНК; ДНК (+)
Для герпесвирусов характерен двухцепочечный ДНК-геном, репликация которого происходит в ядре инфицированной клетки с участием вирусной ДНК-зависимой ДНК-полимеразы. Этот фермент синтезирует дочернюю цепь ДНК на матрице вирусной ДНК и является важнейшей мишенью большинства противогерпетических средств. Поэтому правильным является сочетание ДНК — ДНК : ДНК-зависимая ДНК-полимераза.
Ацикловир, валацикловир, пенцикловир и ганцикловир относятся к аналогам нуклеозидов. После последовательного фосфорилирования активные трифосфатные формы конкурируют с естественными дезоксинуклеозидтрифосфатами и подавляют вирусную ДНК-полимеразу; для ацикловира дополнительным эффектом является преждевременное прекращение элонгации цепи из-за отсутствия функциональной 3′-гидроксильной группы. Селективность лечения обусловлена преимущественным накоплением активного метаболита в инфицированных клетках и большим сродством препарата к вирусной полимеразе по сравнению с клеточными ферментами.
Фоскарнет непосредственно блокирует пирофосфатный участок вирусной ДНК-полимеразы и не требует предварительного фосфорилирования, а цидофовир активируется преимущественно клеточными киназами. Устойчивость может быть связана с мутациями вирусной тимидинкиназы или киназы UL97, нарушающими активацию препарата, либо с изменениями самой ДНК-полимеразы. Таким образом, поражение фермента репликации объясняет противовирусное действие препаратов, но не приводит к элиминации латентного вируса из организма.
| Средство или фактор | Связь с вирусной ДНК-полимеразой | Ключевая особенность |
|---|---|---|
| Ацикловир, валацикловир | Активный трифосфат ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и вызывает обрыв цепи | Требуется первоначальное фосфорилирование вирусной тимидинкиназой |
| Пенцикловир, фамцикловир | Трифосфатная форма подавляет синтез вирусной ДНК | Длительно сохраняется в инфицированной клетке; преимущественно применяется при инфекциях HSV и VZV |
| Ганцикловир, валганцикловир | Ингибируют ДНК-полимеразу цитомегаловируса | Для активации при ЦМВ-инфекции важна вирусная киназа UL97 |
| Фоскарнет | Прямо блокирует пирофосфатный участок ДНК-полимеразы | Не требует фосфорилирования; используется при устойчивости к аналогам нуклеозидов |
| Цидофовир | Активный метаболит конкурирует с субстратами вирусной ДНК-полимеразы | Фосфорилируется клеточными ферментами, но обладает выраженной нефротоксичностью |
| Механизм резистентности | Изменение структуры вирусной ДНК-полимеразы снижает чувствительность к препарату | Возможна перекрёстная устойчивость между отдельными аналогами нуклеозидов |
| Латентная инфекция | При отсутствии активной репликации мишень практически не экспрессируется | Противогерпетические препараты подавляют размножение вируса, но не устраняют латентный геном |
Выбор препарата зависит от типа герпесвируса, тяжести инфекции, иммунного статуса пациента и риска лекарственной устойчивости. При рецидивирующем или атипичном течении диагноз подтверждают выявлением вирусной ДНК методом ПЦР, а при неэффективности терапии рассматривают исследование резистентности. Наибольшая клиническая эффективность обычно достигается при раннем начале лечения, пока активно размножающийся вирус сохраняет чувствительность к ингибиторам полимеразы.