2) серотонинергической
3) эндогенной опиоидной
4) ГАМК-ергической
Наиболее принятой нейрохимической основой патогенеза шизофрении остается дисрегуляция дофаминергической передачи, прежде всего нарушения синтеза, высвобождения и рецепторного действия дофамина в различных структурах мозга. Современная дофаминовая гипотеза предполагает неравномерный характер этих изменений: повышенная пресинаптическая дофаминергическая активность в мезолимбической системе способствует патологической атрибуции значимости нейтральным стимулам, что клинически проявляется бредом и галлюцинациями.
Снижение дофаминергической активности в мезокортикальных проекциях, особенно в префронтальной коре, связывают с негативными и когнитивными расстройствами — апатией, ангедонией, снижением речевой и мотивационной активности, нарушением рабочей памяти и исполнительных функций. Поэтому блокада D2-рецепторов антипсихотиками наиболее эффективно уменьшает продуктивную симптоматику, однако может недостаточно влиять на негативные и когнитивные проявления. Изменения в нигростриарном и тубероинфундибулярном путях объясняют соответственно экстрапирамидные побочные реакции и гиперпролактинемию при лечении антипсихотическими препаратами.
Дофаминовая концепция не исключает участия других нейромедиаторных систем. Недостаточная активность NMDA-рецепторов глутаматергической системы, взаимодействие с ГАМК-ергическими интернейронами и серотонинергической регуляцией рассматриваются как механизмы, способные изменять дофаминергическую передачу. Тем не менее именно дофаминергическая дисрегуляция имеет наиболее убедительное клиническое и фармакологическое подтверждение: эффективность антипсихотиков связана преимущественно с воздействием на D2-рецепторы.
| Дофаминергический путь или механизм | Основное изменение | Связанные проявления | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Мезолимбический | Относительное повышение дофаминергической активности | Бред, галлюцинации, расстройства поведения | Снижение продуктивной симптоматики при блокаде D2-рецепторов |
| Мезокортикальный | Снижение активности в префронтальной коре | Апатия, ангедония, алогия, дефицит внимания и рабочей памяти | Объясняет ограниченную эффективность типичных антипсихотиков при негативных и когнитивных нарушениях |
| Нигростриарный | Подавление дофаминергической передачи при антагонизме D2-рецепторов | Паркинсонизм, акатизия, дистонии, поздняя дискинезия | Определяет риск экстрапирамидных нежелательных реакций |
| Тубероинфундибулярный | Снижение тормозящего влияния дофамина на секрецию пролактина | Гиперпролактинемия, галакторея, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция | Выраженность зависит от степени и длительности блокады D2-рецепторов |
| Пресинаптическая регуляция | Избыточный синтез и высвобождение дофамина в отдельных нейрональных цепях | Аномальная значимость восприятия и формирование психотических интерпретаций | Современная модель уточняет, что важна не только чувствительность рецепторов, но и пресинаптическая дисрегуляция |
| Взаимодействие с глутаматергической и серотонинергической системами | Изменение регуляции дофаминовых нейронов | Сочетание продуктивных, негативных и когнитивных симптомов | Обосновывает применение мультирецепторных антипсихотиков и расширенную нейросетевую модель патогенеза |
Таким образом, дофаминергическая гипотеза является ведущей, но не исчерпывающей моделью шизофрении. Наиболее значимым считается дисбаланс дофаминовой активности в разных функциональных путях, а не ее общее повышение во всем мозге. Клиническая оценка должна включать раздельный анализ продуктивных, негативных и когнитивных симптомов, поскольку их связь с дофаминергическими механизмами различна. Выбор антипсихотика определяется необходимостью контролировать психоз и одновременно минимизировать экстрапирамидные, метаболические и эндокринные нежелательные эффекты.